Ortahisar'ın kuruluş tarihi kesin bilinmemekle beraber 11 yy. başından itibaren Orta Asya'dan Anadolu'ya göçlerin başladığı sırada Özbek Türklerinden olan Hibe Dede, sekiz kardeşiyle Horasan'dan gelerek Ortahisar'a yerleşmişlerdir.

Bu aile kasabanın ortasında bulunan kale ve etrafında hazır buldukları oyukları geliştirerek ve ilave yerler oyarak kendilerine dokuz ayrı mesken yapmışlardır. şimdiki Ortahisar halkının büyük bir bölümünü dokuz kardeş oluşturur.

Kapadokya bölgesinde yapılan araştırmalar ve tarihi belgelerinden de anlaşılmaktadır ki Kapadokya bölgesi erken devirlerinden beri iskan edilen yerleşim birimlerindendir. (M.Ç. 3500)

Alacahöyük, Yazılıkaya, Boğazkale, Hattuşaş, Alişar, Külhöyük, Çengeltepe, Kültepe, Erkilet, Karahöyük, Kaneş Acemhöyük gibi merkezler, eski coğrafyada Kapadoya olarak belirlenen en eski yerleşim ve uygarlık merkezleridir. Bu merkezlerin yeni coğrafyadaki varislerinden olan Ortahisar ise geçmiş dönemlere ait tarihi kalıntılar ve doğal özellikleri ile önemli bir yer tutmaktadır.

Ortahisar kasabası M.Ç. 1500 yılında Etilerin, M.Ç. 1200 yılında Firikyalıların, M.Ç. 657 yılında Likyalıların ve bir ara Perslerin, M.Ç. 27 yılında Romalıların eline geçmiş, M.S. 395 yılında Doğu Romanın Bizans'a dönüşmesiyle Bizans hakimiyetine geçmiş. M.S. 10. yılın ikinci yarısına kadar bu hakimiyette kaldığı görülmektedir.

M.S. 1071 de Malazgirt Zaferi ile Anadolu'nun büyük bir bölümü ile ve tüm Kapadokya bölgesi ebedi kalacak şekilde Türklerin hakimiyetine geçmiştir. 1071 yılını takip eden elli yıl içinde Anadolu'nun büyük bir kısmı ile birlikte Kapadokya bölgesi, yörede ilk Türk hakimiyeti olan Danişment Ahmet Gazi'nin kurduğu Danişment Beyliği idaresine geçer. Bu dönemle birlikte Türkler ve bölgedeki Hıristiyanlar huzur içinde yan yana yaşamaya başlarlar.

1175 yılında Kapadokya bölgesi Selçukluların eline geçmiş, Moğol istilasından sonra Eretna Beyliği ve Karamanoğulları Beyliği hakimiyetine girer. 1916 yılında Kasaba olan Ortahisar'ın ilk belediye binası Ortahisar Kalesi altında bulunmaktadır.